暨南大学融媒体中心讯 近期，药学院叶文才/王磊/程民井团队与广州医科大学雷雪萍副教授合作，发现了化合物6具显著抗奥希替尼耐药非小细胞肺癌作用，其作用机制是通过靶向硬脂酰辅酶A去饱和酶1（stearoyl-CoA desaturase-1，SCD1）从而诱导铁死亡。相关研究成果发表于JACS(DOI:10.1021/jacs.5c11520），暨南大学硕士研究生杨超、广州医科大学副教授雷雪萍、暨南大学博士研究生谌先博和博士后黎尼平为共同第一作者。
桥环天然产物具有高度环张力和多手性中心，其不对称合成具有挑战性。前期，药学院叶文才/王磊/程民井团队采用仿生合成策略，完成了系列新型间苯三酚类天然产物全合成（Chem.Sci.2018,9,1488-1495;Nat.Commun.2024,15,5879;Angew.Chem.Int.Ed.2025,64,e202420671）。然而，由于区域选择性问题，myrtucyclitone C、myrtucommulone J等桥环间苯三酚类天然产物不对称合成尚未实现。近期，该团队以生源砌块为底物，发展了Br?nsted酸催化复杂氧杂[3.3.1]桥环骨架不对称合成方法，成功应用于天然产物myrtucyclitone C、myrtucommulone J、myrtucommuacetalone和myrtucommuacetalone B的集群式不对称仿生全合成，并与广州医科大学雷雪萍副教授合作，发现了化合物6具显著抗奥希替尼耐药非小细胞肺癌作用，其作用机制是通过靶向硬脂酰辅酶A去饱和酶1（stearoyl-CoA desaturase-1，SCD1）从而诱导铁死亡。
作者以生源砌块11和12为底物（图1），通过筛选多种手性Br?nsted酸、溶剂、路易斯酸和温度，确定了立体选择性合成高度官能团化氧杂[3.3.1]桥环核心骨架（化合物9）的最优反应条件，并考察了该策略对不同生源砌块及其类似物的适用性。结果表明，该方法能够高效构建一系列复杂氧杂[3.3.1]桥环类化合物。进一步，以该方法为关键反应，通过5-6步实现了桥环间苯三酚类天然产物myrtucyclitone C（6）、myrtucommuacetalone B（7）、myrtucommuacetalone（8）和myrtucommulone J（10）的不对称仿生全合成。此外，通过理论计算，阐明了该关键反应在对映选择性和区域选择性控制中的反应机制。
图1 Br?nsted酸催化复杂氧杂[3.3.1]桥环骨架不对称构建方法及其应用
作者对合成的化合物开展了抗非小细胞肺癌活性评价，发现化合物6在奥希替尼耐药非小细胞肺癌异种移植小鼠模型中表现出显著疗效。该化合物主要通过诱导铁死亡途径杀伤肿瘤细胞。蛋白质组学分析显示，SCD1蛋白可能为其关键作用靶点（图2）。随后，通过蛋白质印迹、细胞热转移、表面等离子体共振及蛋白质稳定性分析等多项实验，证实化合物6能够直接结合并促进SCD1降解，从而破坏脂肪酸代谢，诱导脂质过氧化并触发铁死亡过程。
图2 天然产物6抗奥希替尼耐药非小细胞肺癌的作用机制
综上，本论文发展了Br?nsted酸催化的复杂氧杂[3.3.1]桥环骨架不对称构建方法，并以该方法为关键反应，实现了基于生源砌块的桥环天然产物myrtucyclitone C等集群式不对称仿生全合成。在此基础上，揭示了myrtucyclitone C通过靶向SCD1，诱导铁死亡发挥抗非小细胞肺癌的作用机制。以上研究为新型抗肿瘤药物先导化合物发现提供了科学依据。
论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c11520
责编：苏倩怡
